Phối hợp thuốc kháng sinh trên lâm sàng

Việc lựa chọn và sử dụng kháng sinh trên lâm sàng nên có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của KHÁNG SINH ĐỒ. Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân nhập viện với tình trạng bệnh nặng mà không thể chờ đợi kết quả xét nghiệm vi sinh được; bệnh nhân bị nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…, những trường hợp này thường gặp những chủng vi khuẩn có tính kháng thuốc cao hoặc các nhiễm khuẩn hỗn hợp… thì cần phải phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm là vấn đề cần thiết.

1) Cơ sở lý thuyết cho sự phối hợp.

1. a)Cơ sởlí thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích:

– Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép.

Ví dụ: Xác suất đột biến kháng streptomycin là 10^-7 và đột biến kháng rifampicin là 10^-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10^-16. Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm tủy xương.

– Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra:

Ví dụ: Do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp β-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.

– Làm tăng khả năng diệt khuẩn:

Ví dụ: Sulfamethoxazol & trimethoprim (Co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hay amikacin).

1. b) Kết quảcủa phối hợp kháng sinh:

Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ.

– Tác dụng đối kháng:  Phối hợp 2 thuốc mà tác dụng không bằng 1 thuốc.

+ Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích. Ví dụ: Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.

+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracycline lại ức chế sự phát triển của những tế bào này.

– Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có thể nói: 1+1 lớn hơn 2).

+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol).

+ Cặp phối hợp kinh điển: Một β-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do β-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ: Phối hợp Piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicillin với gentamicin nhằm diệt liên cầu.

+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; Ví dụ: Phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhưng có ái lực mạnh với β-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.

+ Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) – enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin.

1. c) Chỉdẫn chung cho phối hợp kháng sinh.

– Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, Brucellosis.

– Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau.

– Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi (non – đang sinh sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp.

– Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid với clindamycin. Khi nhiễm vi khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn kị khí ở vùng đầu và đường hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinh này có tác dụng tốt trên cả vi khuẩn Gram-dương và vi khuẩn kị khí).

– Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh.

1. d) Sự phối hợp kháng sinh cũng có nhiều bất lợi.

– Khi phối hợp kháng sinh tạo tâm lý an tâm không còn tích cực tìm kiếm tác nhân gây bệnh.

– Phối hợp kháng sinh làm số lượng kháng sinh cần sử dụng nhiều hơn có thể gây ra tương tác bất lợi hoặc tăng độc tính của thuốc.

– Làm chi phí điều trị cao hơn nhưng đôi khi hiệu quả điều trị không tăng.

2. Các chế phẩm kháng sinh dạng phối hợp có sẵn trên thị trường.

a). Các chế phẩm phối hợp đã được nghiên cứu và phê duyệt.

Các hoạt chất phối hợp	Tên thương mại	Nhóm Dược lý
Amoxicillin/Clavulanic Acid	Augmentin®	Aminopenicillin/β-lactamase inhibitor.
Ampicillin/Sulbactam	Unasyn®	Aminopenicillin/β-lactamase inhibitor.
Ceftazidime/Avibactam	Avycaz®	Antipseudomal cephalosporin/β- lactamase inhibitor
Ceftolozane/Tazobactam	Zerbaxa®	Anti-pseudomonal cephalosporin/ b-lactamase inhibitor.
Imipenem/Cilastatin	Primaxin®	Carbapenem.
Piperacillin/Tazobactam	Zosyn®,	Anti-pseudomonal penicillin/ β-lactamase inhibitor.
Ticarcillin/Clavulanate	Timentin®	Anti-pseudomonal penicillin.
Trimethoprim/ Sulfamethoxazole	Bactrim®	Folate antagonist/sulfonamide.
Spiramycin/ Metronidazol	Rodogyl®	Macrolid/5 –nitroimidazol

1. b) Các chế phẩm phối hợp chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Các hoạt chất phối hợp	Tên thương mại	Nhóm Dược lý
Cefixim/ Azithromycin	Dixim® – AZ	Cephalosporin/ Macrolid
Cefixim/Acid clavulanic	Tabocef® – CV	Cephalosporin/β- lactamase inhibitor
Ceftriaxon/ Tazobactam	Trisys® –  TZ	Cephalosporin/β- lactamase inhibitor
Ceftriaxon/ Sulbactam	Trisys® forte	Cephalosporin/β- lactamase inhibitor

3). Ứng dụng trên lâm sàng phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm.

Hiện nay vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram âm đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%. Các vi khuẩn Gram âm gây bệnh thường gặp là họ Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter…), A. baumannii, P. aeruginosa.Các vi khuẩn này có thể sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất cả các kháng sinh nhóm β-lactam trừ carbapenem; nhưng đến nay một số chủng đã có khả năng tiết ra carbapenemase đề kháng carbapenem. Trực khuẩn gram âm thường gây tử vong với tỷ lệ cao, có thể lên đến 50%; tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tăng ở một số bệnh viện có các vi khuẩn gram âm kháng thuốc.

Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp là S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae. Hiện nay S. aureus kháng penicillin – PRSA (Penicillin Resistant S. aureus) khoảng 90%. Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA (methicillin Resistant S. aureus) dao động từ 30-50%. MRSA đề kháng toàn bộ nhóm beta-lactam, kể cả carbapenem; vancomycin là kháng sinh dùng để điều trị MRSA. Hiện nay liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE (Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp. Phế cầu kháng penicillin – PRSP (Penicillin Resistant S. pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 10-20%. Các vi khuẩn đề kháng hiện nay như sau:

Liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm trong các bệnh lý nhiễm khuẩn trầm trọng (viêm màng não, viêm màng trong tim, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…) và tiến triển nhanh là cần thiết khi chưa có kết quả vi sinh. Liệu pháp phối hợp kháng sinh có thể tóm tắt theo mô hình sau.

Tóm lại: Việc phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết và khi sử dụng phải đúng liều lượng, đúng khoảng cách dùng thuốc và đủ thời gian qui định để hạn chế vấn đề đề kháng kháng sinh như hiện nay.